Los
produjeron investigadores de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido.
Servirán para estudiar un trastorno neurológico intratable que causa parálisis
y demencia, y por primera vez han podido cultivarlos durante casi un año.
Investigadores de la Universidad de Cambridge en el
Reino Unido lograron
producir “minicerebros” que permiten estudiar un trastorno neurológico mortal e
intratable que causa parálisis y demencia. Por primera vez han
podido cultivarlos durante casi un año. Implica un avance en la búsqueda de
tratamientos para
una forma común de la enfermedad de la neurona motora, la esclerosis lateral
amiotrófica, a menudo se superpone con la demencia frontotemporal
(conocida por las iniciales ELA/FTD).
La enfermedad puede afectar a personas más jóvenes,
porque ocurre principalmente después de los 40-45 años. Estas condiciones
causan síntomas devastadores de debilidad muscular con cambios en la memoria,
el comportamiento y la personalidad.
El desarrollo de los pequeños modelos del cerebro
similares a órganos -se los llama organoides- permite a los investigadores
comprender lo que sucede en las primeras etapas de la enfermedad, mucho antes
de que comiencen a aparecer los síntomas, y detectar posibles fármacos que
resulten efectivos.
En general, los
organoides, a menudo denominados “mini órganos”, se utilizan cada vez más para
modelar la biología y las enfermedades humanas. Solo en la
Universidad de Cambridge, los investigadores los utilizan para reparar hígados
dañados, estudiar la infección pulmonar por SARS-CoV-2 y modelar las primeras
etapas del embarazo, entre muchas otras áreas de investigación.
En los hallazgos publicados en Nature
Neuroscience, el
equipo de Cambridge informa que estos modelos crecieron durante 240 días a
partir de células madre que albergan la mutación genética más común en ELA/FTD,
lo que no era posible anteriormente, y en un trabajo no publicado aún, el
equipo informa que los ha cultivado durante 340 días.
András Lakatos, autor principal que dirigió la
investigación en el Departamento de Neurociencias Clínicas de Cambridge, señaló
al respecto que: “las enfermedades neurodegenerativas son trastornos muy
complejos que pueden afectar a muchos tipos de células diferentes e interactúan
en diferentes momentos a medida que avanzan las enfermedades. Para acercarnos a capturar esta complejidad,
necesitamos modelos que sean más longevos y que reproduzcan la composición de
esas poblaciones de células cerebrales humanas en las que suelen producirse
perturbaciones, y esto es lo que ofrece nuestro enfoque. No solo podemos
ver lo que puede suceder al principio de la enfermedad, mucho antes de que un
paciente experimente algún síntoma, sino que también podemos comenzar a ver
cómo cambian las alteraciones con el tiempo en cada célula”.
Si bien los organoides generalmente se cultivan
como bolas de células, la primera autora del documento, Kornélia Szebényi, generó cultivos de cortes de organoides
derivados de células de pacientes en el laboratorio del doctor Lakatos. Esta
técnica aseguró que la mayoría de las células dentro del modelo pudieran
recibir los nutrientes necesarios para mantenerlas vivas.
Szebényi informó que “cuando las células se agrupan
en esferas más grandes, es posible que las del núcleo no reciban la nutrición
suficiente, lo que puede explicar por qué los intentos anteriores de cultivar
organoides a largo plazo a partir de las células de los pacientes han sido
difíciles”.
Usando este enfoque, Szebényi y sus colegas
observaron cambios que ocurren en las células de los organoides en una etapa
muy temprana, incluido el estrés celular, daño al ADN y cambios en la forma en
que éste se transcribe en proteínas. Estos
cambios afectaron a las células nerviosas y otras cerebrales conocidas como
astroglia, que orquestan los movimientos musculares y las habilidades mentales.
“Aunque estas alteraciones iniciales fueron
sutiles, nos sorprendió la forma en que se produjeron los primeros cambios en
nuestro modelo humano de ELA/FTD -añadió Lakatos-. Este y otros estudios
recientes sugieren que el daño puede comenzar a acumularse tan pronto como
nacemos. Necesitaremos más investigación
para comprender si este es realmente el caso, o si este proceso se adelanta en
los organoides por las condiciones artificiales”.
Además de ser útiles para comprender el desarrollo
de la enfermedad,
los organoides pueden ser una herramienta poderosa para detectar posibles
medicamentos y ver cuáles pueden prevenir o retrasar la progresión de la
enfermedad. Esta es una ventaja crucial de los organoides, ya que los modelos
animales a menudo no muestran los cambios típicos relevantes para la enfermedad,
y no sería factible tomar muestras del cerebro humano para esta investigación.
El equipo demostró que un fármaco, GSK2606414, era
eficaz para aliviar los problemas celulares comunes en la ELA/FTD, incluida la
acumulación de proteínas tóxicas, el estrés celular y la pérdida de células
nerviosas, bloqueando así una de las vías que contribuyen a la enfermedad.
Medicamentos similares que más adecuados ahora se están probando en ensayos
clínicos para enfermedades neurodegenerativas.
Gabriel Balmus del Instituto de Investigación de la
Demencia del Reino Unido en la Universidad de Cambridge, autor colaborador del
artículo: “Al modelar algunos de los mecanismos que conducen al daño del ADN en
las células nerviosas y mostrar cómo estos pueden conducir a diversas
disfunciones celulares, también podemos
ser capaces de identificar otros posibles objetivos farmacológicos”.
“Actualmente no tenemos
opciones muy efectivas para tratar la ELA/FTD - agregó Lakatos-, y si bien hay
mucho más trabajo por hacer nuestro descubrimiento al menos ofrece la esperanza
de que con el tiempo sea posible prevenir o ralentizar el proceso de la
enfermedad. También es posible en el futuro poder tomar células de
la piel de un paciente, reprogramarlas para hacer crecer su ‘mini cerebro’ y
probar qué combinación única de medicamentos se adapta mejor a su enfermedad”,
concluyó.
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